Stanična smrt normalna je životna pojava, a povezana istraživanja bila su žarište u području znanosti o životu. Od različitih mehanizama rečenice, način stanične smrti je također različit, uobičajena stanična apoptoza, piroptoza, nekroza, smrt štapića, i tako dalje. Među njima, željezna smrt, nova vrsta metode stanične smrti imenovane 2012., postala je fokus istraživanja posljednjih godina. Slično kao i željezo, bakar je također neizostavan element u tragovima u svim živim organizmima, au stanicama sisavaca se obično održava u ekstremno niskim količinama. Koncentracije unutarstaničnih iona bakra iznad praga za održavanje homeostatskog mehanizma također bi pokazale citotoksičnost.

U ožujku 2022., časopis Science objavio je znanstveni rad pod naslovom Stanična smrt izazvana bakrom ciljanjem na lipoilirani protein TCA ciklusa pod temom stanične smrti, a prvi autor je Peter Tsvetkov, iz tima Todd R. Golub s Broad Instituta Harvarda i MIT-a. . U ovom se članku mehanizam pojavljivanja u brošuri istraživača jasno razlikuje od poznatog načina kontrolirane stanične smrti stanične apoptoze, piroptoze, nekrotične apoptoze i smrti željeza, nazvane "smrt bakra" (Cuproptosis).

Analizom fenomena, mehanizama i modela bolesti, istraživači su otkrili da do smrti bakra dolazi izravnim vezanjem bakra na lipo-acilirane komponente ciklusa trikarboksilne kiseline (TCA). To dovodi do agregacije lipoiliranih proteina i gubitka proteina klastera željezo-sumpor, što izaziva proteotoksični stres i konačno smrt stanice.

Istraživači su najprije testirali 489 različitih staničnih linija s različitim strukturama bakrenog ionofora i pokazali da bakreni ionofor može inducirati staničnu smrt, koja uglavnom ovisi o intracelularnoj akumulaciji bakra. Kako bi provjerili utječu li na ovaj način smrti poznati načini stanične smrti, istraživači su tretirali stanice obaranjem BAXhe BAK1, ključnog čimbenika stanične apoptoze, i korištenjem poznatih inhibitora načina stanične smrti (inhibitori kaspaze apoptoze, smrt željeza Ferrostatin -1, nekro mrlja-1 do nekrotizirajuće apoptoze i N-cisteina gušterače kao odgovor na oksidativni stres), te je utvrđeno da stanična smrt izazvana bakrenim ionoforom nije eliminirana. Ovo sugerira da je stanična smrt bakrenim ionoforom drugačiji mehanizam od poznatog načina stanične smrti.

U međuvremenu, istraživači su primijetili da su stanice, koje više ovise o mitohondrijskom disanju, bile oko 1000 puta osjetljivije na induktore iona bakra nego na stanice ovisne o glikolitici. Liječenje mitohondrijskim antioksidansima, masnim kiselinama i mitohondrijskim funkcionalnim agensima može značajno promijeniti osjetljivost stanica na ione bakra.

Osim toga, inhibitori kompleksa lanca transporta elektrona (ETC), kao i inhibicija mitohondrijskog unosa piruvata, smanjili su bakrom induciranu staničnu smrt, od čega nijedan nije utjecao na smrt željeza. U isto vrijeme, otkriveno je da se količina metabolita povezanih s ciklusom trikarboksilne kiseline (TCA) promijenila u stanicama tretiranim bakrenim nosačem, što ukazuje da stanična smrt može djelovati u fazi ciklusa trikarboksilne kiseline (TCA).

Kako bi se dodatno istražili metabolički putovi smrti bakra, CRISPR-Case9 pregled gubitka funkcije na cijelom genomu identificirao je sedam gena povezanih sa staničnom smrću izazvanom bakrenim ionoforom, uključujući FDX 1. Studije su potvrdile da su FDX 1 i lipoilacija proteina ključni čimbenici stanične smrti izazvane bakrenim ionoforom. Višak bakra potiče gubitak FDEX 1 lipoiliranih proteina, što dovodi do potpunog gubitka funkcije lipoilacije proteina, te nakupljanja intracelularnog piruvata, A-cupro glutarata i potrošnje sukcinata, što ukazuje na gubitak

Sve u svemu, tim je otkrio novu vrstu metode stanične smrti i nazvao ju bakrena smrt (Cuproptosis) kako bi je razlikovali od postojećih metoda stanične smrti. Glavni proces smrti bakra ovisi o nakupljanju unutarstaničnih iona bakra, koji izravno vežu lipoilirane komponente ciklusa trikarboksilne kiseline (TCA), dovodeći do agregacije i deregulacije ovih proteina, blokirajući ciklus trikarboksilne kiseline (TCA), izazivanje proteotoksičnog stresa i induciranje stanične smrti. Tim je nadalje otkrio da je FDX 1 ključni regulator smrti bakra i uzvodni regulator acilacije proteina.

Obilje FDX 1 i lipoiliranih proteina uvelike je povezano s različitim ljudskim tumorima. Potvrđeno je da su stanične linije s visokim razinama lipoiliranih proteina osjetljivije na smrt bakra. Ova otkrića sugeriraju da bi bakreni ionofor mogao biti potencijalni terapeut za stanice raka s takvim metaboličkim značajkama.